Advances in bronchoscopic management of refractory asthma
Review Article

支气管镜治疗难治性哮喘的研究进展

Uzair K. Ghori1, Jonathan S. Kurman2, D. Kyle Hogarth2

1Divison of Pulmonary & Critical Care, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI, USA; 2Section of Pulmonary & Critical Care, University of Chicago Medicine, Chicago, IL, USA

Contributions: (I) Conception and design: All authors; (II) Administrative support: None; (III) Provision of study materials or patients: None; (IV) Collection and assembly of data: All authors; (V) Data analysis and interpretation: All authors; (VI) Manuscript writing: All authors; (VII) Final approval of manuscript: All authors.

Correspondence to: D. Kyle Hogarth, MD. Section of Pulmonary & Critical Care, University of Chicago Medicine, 5841 South Maryland Avenue, M/C 6076, Chicago, Illinois 60637, USA. Email: khogarth@medicine.bsd.uchicago.edu.

摘要：尽管药物治疗取得了显著进展，但是世上还有数以万计的哮喘患者未能得到理想的控制。成人和儿童由于慢性持续的哮喘症状，导致长时间的缺勤和缺课，进而导致每年需要花费数亿美元在生产力和医疗保健支出上。支气管热成形术（bronchial thermoplasty，BT）是一种直接针对气道壁平滑肌的革命性非药物疗法，在一系列气管镜操作中释放可控制的热能，从而减少大量的气道壁平滑肌纤维的数量。临床对照试验表明，该疗法可降低中重度哮喘患者哮喘急性发作的频率和强度。病例选择、操作方法、我们的临床经验和证据支持将在本篇综述中阐明。

关键词：支气管热成形术（bronchial thermoplasty，BT），哮喘，支气管镜，气道壁平滑肌，Alair支气管热成形系统

Received: 24 May 2018; Accepted: 04 June 2018; Published: 21 June 2018.

doi: 10.21037/shc.2018.06.01

前言

哮喘的特征包括气道慢性炎症、气道壁水肿、气道高反应性和气道重塑[1-5]，气道壁平滑肌增生是哮喘气道重塑的特征之一，在哮喘急性发作期，这些平滑肌的收缩是导致气道收缩的主要原因。尽管引入了新的靶向药物治疗哮喘，但15%～20%的患者仍然患有严重的持续性哮喘。即使目前有最先进的药物进行治疗，但是仍然会有症状[6,7]。

当暴露于过敏原时，哮喘患者增生的平滑肌造成气管痉挛和气流量减少。据此推测，用物理方法减少中重度持续性哮喘患者的气道壁平滑肌数量能够降低气管收缩的强度（图1），从而减少哮喘症状的发生，改善肺功能和降低哮喘发作的频率[8]。

图1
图1 BT前（A）和BT后（B）支气管内膜活检标本×100倍镜血氧素-伊红染色。BT治疗后气道平滑肌明显减少。

当前针对哮喘的治疗方案主要涉及吸入和口服药物的使用。一些静脉注射药物也有效，但只是针对一小部分的哮喘人群，例如，奥马珠单抗、IgE靶向单克隆抗体。支气管热成形术（bronchial thermoplasty，BT）目前还不是哮喘的标准治疗方法。由于某些地区的设备缺乏以及医生培训欠缺，导致无法广泛开展该项技术。然而，随着更多长期数据的支持，有望将BT纳入难治性哮喘指南。

数据支持

多研究纳入不同哮喘严重程度患者，反复证明了BT的安全性和有效性。其中一项针对轻度至中度哮喘的研究表明BT能够提高峰值流量，增加术后3个月内无症状以及术后3～12个月内的支气管高反应性天数[9]。CT影像学肺部无质性改变、FEV1无下降以及临床并发症发生率低，这些都支持了BT的长期安全性[10]。

哮喘干预研究（the asthma intervention research，AIR）试验是一项涉及11个中心的多国家随机对照试验，旨在评估BT在中重度持续性哮喘受试者中的有效性和安全性。该试验将112例已吸入皮质类固醇（ICS）和长效β激动药（LABA）的患者分为BT组和对照组，发现接受BT治疗的患者在12个月内的发作次数明显减少[11]。BT组发生轻度急性加重为0.18±0.31次/周，而对照组为0.35±0.32次/周，同时BT组发生严重急性加重降低为0.01±0.08次/周，而对照组为0.07±0.18次/周。3个月和12个月的结果具有可比性（P=0.03）。在第一年，BT组的效益如下：

  • 无症状天数＞86天（P=0.05）；
  • 雾化抢救药物使用次数＜400次（P=0.04）；
  • 每年＜10次哮喘发作（轻度加重）；
  • 极大提高了哮喘的控制能力和改善了生活质量（quality of life，QoL）（P=0.001）。

患者治疗期间最常见的呼吸道相关不良事件是呼吸困难、喘息、咳嗽和胸部不适，这些不良事件大多发生在术后1天内，平均在发病后7天内得到解决。

重症哮喘研究（the research in severe asthma，RISA）试验是一项设有8个中心的多国性随机对照试验，旨在评估BT用于严重持续性哮喘患者的安全性和有效性[9]。该试验将32例已服用大剂量ICS、LABA和高达30 mg的皮质类固醇的患者分为BT组和最大药物治疗组，1年随访后，BT组明显表现出以下较好的疗效：

  • QoL（哮喘QoL评分增加1.1，该量表在1～7之间，数字越高表明生活质量改善越好）[12]；
  • 哮喘控制（哮喘控制问卷评分减少0.9，该量表在0～6之间，数字越低表明哮喘控制越好）[12]；
  • 抢救药物的使用（每周＜25次的喷雾或者每年＜6.5个罐）；
  • FEV1百分比预计值（提高15.8%，通常认为FEV1提高12%就具有临床意义，肺功能得到改善）；

不出意外的是，与对照组相比，BT组在进行BT治疗后短期内严重的呼吸道不良事件会暂时增加。进行BT治疗的42个患者在1周的随访中发生有5次住院。

最近，进行了一项针对严重持续性哮喘患者的多中心、随机对照、双盲、假对照的哮喘干预研究2（asthma intervention research 2，AIR2），这些患者尽管每日吸入氯地米松≥1 000 µg或者当量且最大剂量的LABA，但是仍有症状[13]。

该研究在6个国家的30个中心进行，共纳入297名患者（BT组196名和假手术组101名），主要的有效性终点是研究组间哮喘生活质量问卷（asthma quality of life questionnaire，AQLQ）评分变化的差异。对于BT组的相关结果如下：

  • 疗效至少持续1年；
  • 因为呼吸症状而就诊于急诊科次数减少84%；
  • QoL相较于对照组有提高（BT组1.35±1.10，对照组1.16±1.23）；
  • 没有受试者因哮喘恶化而退出研究；
  • FEV1没有随时间恶化；
  • 重度发作减少32%（BT组0.48±0.067次，对照组0.7±0.122 2次）；
  • 哮喘相关不良事件减少36%；
  • 因哮喘而缺勤、缺课或其他日常活动的天数减少66%（BT组每人1.315±0.361天，对照组每人3.915±1.553天）。

仪器设备

Alair支气管热成形系统（bronchial thermoplasty system，BTS）由射频（radiofrequency，RF）导管和控制器组成。射频导管通过可弯曲支气管镜的工作通道进入，射频导管伸入气道后，脚踏板被用来传递射频电能，同时展开末端的电极阵列从而接触到气道壁。气道壁组织电阻将来自电极的射频能量转化为热能。控制器根据预设的处理参数，在较短的时间内传递一定的能量，以降低对周围正常组织损害的风险。如果下列中任意参数超过预先设定的极限，则存在安全隐患：能量输送的时长、能量的焦耳数控制和组织的温度[14]。

操作方法

临床推荐BT分3次进行，第1次右下叶，第2次左下叶，第3次双上叶，每次间隔3周，每次间隔时间有助于减少发生哮喘急性加重的可能性[15]。右中叶不进行治疗，避免中叶综合征的风险[8,16]。BT是一种门诊手术，可在中度或全身麻醉下进行。通常，我们更偏向于全身麻醉，这样能够尽量减少患者的移动，从而保证精确的支气管镜操作，使能量能够充分到达远端气道。

射频导管适用于工作通道≥2.0 mm的可弯曲支气管镜，实际上我们使用2.0 mm工作通道的支气管镜。虽然较大的支气管镜能够容纳射频导管，但也因此难以进入肺的亚段和更远端气道。

射频导管嵌入远端气道，同时保持导管上黑色标记物的直接可视化（间隔5 mm）。导管与≥3.0 mm的气道吻合，在充能过后，导管回缩5 mm，反复进行该操作直至覆盖整个气道。当导管回缩到较大的气道时，展开电极，使其四段与气道壁充分接触。当确认好电极与气道壁的适当接触后，如果可能的话，在此之后压低脚踏板然后释放能量。

由于支气管镜、导管和气道之间可能存在相对运动，电极的定位应该参考气道的解剖学标志。使用支气管图确保覆盖了整个肺叶，并且有方法可以保证气道不漏或不适当的再治疗。

BT的最终能否成功取决于多种因素，包括选择合适的患者、充分的患者准备、适当且彻底的能量应用于所合适的气道以及术后护理[17]。

总结

从2010年4月起，BT得到了美国食品药品监督管理局（the US Food and Drug Administration，FDA）的批准，目前应用于指定中心。对于那些虽然接受了最大剂量的药物治疗但仍然控制不好的严重持续性哮喘患者，BT为他们的治疗带来了革命性的改变。许多设计良好的研究一再证明了BT的安全性和有效性。对于选择的病例种群，BT迫切需要获得新的突破。高质量数据的不断生成和长期效应的观察，BT的作用无疑将在治疗方案中得到进一步的运用。同时这种治疗方案下的患者和医生教育也是至关重要的。

Acknowledgments

Funding: None.

Footnote

Conflicts of Interest: All authors have completed the ICMJE uniform disclosure form (available at http://dx.doi.org/10.21037/shc.2018.06.01). DKH serves as an unpaid editorial board member of Shanghai Chest from Jan 2018 to Dec 2019 and has consulted and lectured for Boston Scientific, has done contracted research for Boston Scientific, and has received an unrestricted education grant from Boston Scientific. The other authors have no conflicts of interest to declare.

Ethical Statement: The authors are accountable for all aspects of the work in ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Open Access Statement: This is an Open Access article distributed in accordance with the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 International License (CC BY-NC-ND 4.0), which permits the non-commercial replication and distribution of the article with the strict proviso that no changes or edits are made and the original work is properly cited (including links to both the formal publication through the relevant DOI and the license). See: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

References

  1. National Asthma Education and Prevention Program. (2007) Expert Panel Report III: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Available online: https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/asthgdln.pdf
  2. Laitinen LA, Heino M, Laitinen A, et al. Damage of the airway epithelium and bronchial reactivity in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1985;131:599-606. [PubMed]
  3. Sobonya RE. Quantitative structural alterations in long-standing allergic asthma. Am Rev Respir Dis 1984;130:289-92. [PubMed]
  4. Bergeron C, Boulet LP. Structural changes in airway diseases: characteristics, mechanisms, consequences, and pharmacologic modulation. Chest 2006;129:1068-87. [Crossref] [PubMed]
  5. Carroll N, Elliot J, Morton A, et al. The structure of large and small airways in nonfatal and fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1993;147:405-10. [Crossref] [PubMed]
  6. Center for Disease Control. National Health Interview Survey, National Center for Health Statistics, CDC. Available online: http://www.cdc.gov/asthma/nhis/06/table3-1.htm
  7. Moore WC, Bleecker ER, Curran-Everett D, et al. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute’s severe asthma research program. J Allergy Clin Immunol 2007;119:405-13. [Crossref] [PubMed]
  8. Cox PG, Miller J, Mitzner W, et al. Radiofrequency ablation of airway smooth muscle for sustained treatment of asthma: preliminary investigations. Eur Respir J 2004;24:659-63. [PubMed]
  9. Pavord ID, Cox G, Thomson NC, et al. Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic, severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1185-91. [Crossref] [PubMed]
  10. Cox G, Laviolette M, Rubin A, et al. Long term safety of bronchial thermoplasty (BT): 3 year data from multiple studies. Am J Respir Crit Care 2009;179:A2780.
  11. Cox G, Thomson NC, Rubin AS, et al. Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. N Engl J Med 2007;356:1327-37. [Crossref] [PubMed]
  12. Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, et al. Long-term (5 year) safety of bronchial thermoplasty: asthma intervention research (AIR) trial. BMC Pulm Med 2011;11:8. [Crossref] [PubMed]
  13. Castro M, Rubin AS, Laviolette M, et al. Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled clinical trial. Am J Resp Crit Care Med 2010;181:116-24. [Crossref] [PubMed]
  14. Danek CJ, Lombard CM, Dungworth DL, et al. Reduction in airway hyperresponsiveness to methacholine by the application of RF energy in dogs. J Appl Physiol 1985;2004:1946-53. [PubMed]
  15. Cox G, Miller JD, McWilliams A, et al. Bronchial thermoplasty for asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:965-9. [Crossref] [PubMed]
  16. Gudmundsson G, Gross TJ. Middle lobe syndrome. Am Fam Physician 1996;53:2547-50. [PubMed]
  17. Mayse M, Laviolette M, Rubin A, et al. Clinical pearls for bronchial thermoplasty. J Bronchol 2007;14:115-23. [Crossref]
译者介绍
黄志宏
本人目前为福建医科大学2016级在读本科生，已被上海交通大学附属上海胸科医院录取，专业为学硕型呼吸内科，导师为孙加源教授，主要研究领域为呼吸介入治疗技术在胸部疾病（肺癌、慢性气道炎症性疾病等）中的疗效和机制研究。同时还本人曾担任“双语讯飞”（微信公众号）主要负责人，参与“全球视野下翻译传译国际研讨会暨中国翻译认知研究会第六届大会”“新时代创新背景下翻译传译认知国际研讨会暨中国翻译认知研究会第三届大会”的会议通知编辑与发布。（更新时间：2021/5/6）

（本译文仅供学术交流，实际内容请以英文原文为准。）

doi: 10.21037/shc.2018.06.01
Cite this article as: Ghori UK, Kurman JS, Hogarth DK. Advances in bronchoscopic management of refractory asthma. Shanghai Chest 2018;2:47.

Article Options

Download Citation

Share